Οι «έρημοι των γονιδίων» ξετυλίγουν τα μυστήρια της ασθένειας
Οι μεταλλάξεις σε αυτές τις περιοχές του αποκαλούμενου «άχρηστου» DNA συνδέονται όλο και περισσότερο με μια σειρά ασθενειών, από το Crohn έως τον καρκίνο.
Από τότε που το έργο του ανθρώπινου γονιδιώματος ανακηρύχθηκε ολοκληρωμένο το 2003, οι επιστήμονες προσπάθησαν να εντοπίσουν νέες περιοχές μεταξύ των τριών δισεκατομμυρίων γραμμάτων του γενετικού μας κώδικα που μπορεί να διαδραματίσουν κρίσιμο ρόλο στην ασθένεια.
Με τη βοήθεια τεχνολογιών που μπορούν να αναλύουν ολόκληρα δείγματα γονιδιώματος πιο γρήγορα και πιο φθηνά από ποτέ, έχουν δημοσιευτεί τεράστιοι αριθμοί μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα - που ονομάζονται GWAS -, εντοπίζοντας γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με διαφορετικές χρόνιες ασθένειες.
Απογοητευτικά για πολλούς γενετιστές, αυτό αποδείχθηκε ότι είναι το εύκολο κομμάτι. Το πολύ πιο δύσκολο μέρος είναι να κατανοήσουμε πώς είναι σχετικές. Για παράδειγμα, ενώ οι GWAS έχουν εντοπίσει τμήματα DNA που σχετίζονται με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου σε 215 διαφορετικές χρωμοσωμικές θέσεις , οι επιστήμονες μπόρεσαν να εντοπίσουν τους ακριβείς μηχανισμούς που εμπλέκονται μόνο σε τέσσερις από αυτές.
Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις είναι ότι πολλά από αυτά τα κομμάτια DNA βρίσκονται στις αποκαλούμενες ερήμους γονιδίων, τμήματα του γονιδιώματος που αρχικά φαινόταν να μην περιέχουν τίποτα σχετικό – γενετικά «σκουπίδια» που θα μπορούσαν να αγνοηθούν. Εξάλλου, λιγότερο από το 2% τοις εκατό του ανθρώπινου γονιδιώματος είναι αφιερωμένο στην κωδικοποίηση γονιδίων που παράγουν πρωτεΐνες, ενώ μεγάλο μέρος του υπόλοιπου 98% δεν έχει προφανές νόημα ή σκοπό.
"Θα πείτε, "Ω, εδώ είναι ένας πολύ σημαντικός συσχετισμός και αυξάνει τον κίνδυνο πολλών διαφορετικών ασθενειών", λέει ο Τζέιμς Λι, ένας κλινικός επιστήμονας που διευθύνει μια ερευνητική ομάδα στο Ινστιτούτο Francis Crick στο Λονδίνο. «Αλλά όταν πραγματικά πηγαίνεις και κοιτάς αυτό το κομμάτι DNA, δεν υπάρχει τίποτα εκεί».
Getty ImagesΓια πολλά χρόνια, οι έρημοι γονιδίων ήταν ένας από τους πιο περίπλοκους τομείς της ιατρικής επιστήμης, αλλά οι επιστήμονες καταφέρνουν σιγά-σιγά να συγκεντρώνουν πληροφορίες σχετικά με τον προφανή σκοπό τους και γιατί υπάρχουν.
Πρόσφατα, ο Lee και οι συνεργάτες του στο Crick Institute δημοσίευσαν μια νέα έρευνα για ένα συγκεκριμένο γονίδιο έρημο γνωστό ως chr21q22. Οι γενετιστές γνωρίζουν για αυτό το γονίδιο έρημο για περισσότερο από μια δεκαετία, επειδή σχετίζεται με τουλάχιστον πέντε διαφορετικές φλεγμονώδεις ασθένειες από τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου ( IBD ) έως μια μορφή σπονδυλικής αρθρίτιδας γνωστής ως αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα . Ωστόσο, η αποκρυπτογράφηση της λειτουργίας του αποδεικνύεται πάντα άπιαστη.
Ωστόσο, για πρώτη φορά, οι επιστήμονες του Crick μπόρεσαν να δείξουν ότι το chr21q22 περιέχει έναν ενισχυτή, ένα τμήμα DNA που μπορεί να ρυθμίσει κοντινά ή μακρινά γονίδια, ικανό να αυξήσει την ποσότητα των πρωτεϊνών που παράγουν. Ο Lee αναφέρεται σε αυτή τη συμπεριφορά ως "έναν επιλογέα έντασης". Ψάχνοντας βαθύτερα, διαπίστωσαν ότι αυτός ο ενισχυτής είναι ενεργός μόνο στα λευκά αιμοσφαίρια που ονομάζονται μακροφάγα, όπου μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα ενός ελάχιστα γνωστού γονιδίου που ονομάζεται ETS2.
Ενώ τα μακροφάγα παίζουν ζωτικό ρόλο στην απομάκρυνση των νεκρών κυττάρων ή στην καταπολέμηση επιβλαβών μικροοργανισμών, όταν το σώμα παράγει πάρα πολλούς μπορούν να προκαλέσουν όλεθρο σε φλεγμονώδεις ή αυτοάνοσες ασθένειες, πλημμυρίζοντας στους προσβεβλημένους ιστούς και εκκρίνοντας επιβλαβείς χημικές ουσίες που τους επιτίθενται. Η νέα μελέτη έδειξε ότι όταν το ETS2 ενισχύεται στα μακροφάγα, ενισχύει ουσιαστικά όλες τις φλεγμονώδεις λειτουργίες τους.
Ο Lee το περιγράφει ως «τον κεντρικό ενορχηστρωτή της φλεγμονής». «Γνωρίζουμε εδώ και καιρό ότι πρέπει να υπάρχει κάτι στην κορυφή της πυραμίδας που λέει στα μακροφάγα να συμπεριφέρονται έτσι», λέει. "Αλλά ποτέ δεν μάθαμε τι ήταν. Το πιο συναρπαστικό κομμάτι από αυτό είναι ότι αν μπορέσουμε να το στοχεύσουμε με κάποιο τρόπο, μπορεί να έχουμε έναν νέο τρόπο θεραπείας αυτών των ασθενειών."
Getty ImagesΑλλά αν οι έρημοι γονιδίων είναι ικανές να μας προκαλέσουν τόσο μεγάλο κακό, γιατί βρίσκονται στο DNA μας;
Ανιχνεύοντας πίσω στο χρόνο, οι συνάδελφοι του Lee στο Εργαστήριο Αρχαίας Γονιδιωματικής του Crick κατάφεραν να δείξουν ότι η μετάλλαξη που προκαλεί την ασθένεια στο chr21q22 εισήλθε για πρώτη φορά στο ανθρώπινο γονιδίωμα κάπου μεταξύ 500.000 και ένα εκατομμύριο χρόνια πριν. Αυτή η συγκεκριμένη αλλαγή στο DNA είναι τόσο αρχαία που υπήρχε ακόμη και στο γονιδίωμα των Νεάντερταλ καθώς και σε ορισμένους προγόνους του Homo sapiens .
Αποδεικνύεται ότι ο αρχικός σκοπός του ήταν να βοηθήσει το σώμα να καταπολεμήσει ξένα παθογόνα. Σε τελική ανάλυση, προτού εφευρεθούν τα αντιβιοτικά, η δυνατότητα ταχείας ενεργοποίησης μιας αυξημένης φλεγμονώδους απόκρισης μέσω του ETS2 ήταν εξαιρετικά χρήσιμη. "Μέσα στις πρώτες δύο ώρες από την εμφάνιση βακτηρίων, αυξάνει τις αποκρίσεις των μακροφάγων σας", λέει ο Lee.
Ως αποτέλεσμα, ο πλήρης αποκλεισμός του ETS2 θα μπορούσε να αφήσει τους ασθενείς με IBD ευάλωτους σε μελλοντικές λοιμώξεις. Ωστόσο, ο Lee λέει ότι όταν η δραστηριότητά του μειώνεται από 25 έως 50%, φαίνεται ότι μπορεί να προκαλέσει μια βαθιά αντιφλεγμονώδη δράση, χωρίς να διακινδυνεύει να κάνει τον ασθενή πολύ ανοσοκατασταλμένο. Ενώ αυτή η θεωρία δεν έχει ακόμη δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές, οι ερευνητές έδειξαν ότι οι αναστολείς MEK - μια κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων που μπορούν να μειώσουν τη σηματοδότηση ETS2 - ήταν ικανοί να μειώσουν τη φλεγμονή όχι μόνο σε μακροφάγα αλλά και σε δείγματα εντέρου που ελήφθησαν από άτομα με IBD.
Αυτό φαίνεται να αντιπροσωπεύει μια νέα οδό προς μια εντελώς νέα κατηγορία θεραπειών για ασθενείς με IBD. «Μερικά από αυτά τα φάρμακα αναστολέων MEK έχουν παρενέργειες και αυτό που προσπαθούμε να κάνουμε τώρα είναι να τα κάνουμε πιο στοχευμένα και ασφαλέστερα, έτσι ώστε για ισόβιες ασθένειες όπως η IBD, να μπορούμε να προσφέρουμε στους ασθενείς ένα φάρμακο που θα μπορούσε απενεργοποιήστε τη φλεγμονώδη διαδικασία και κάνοντάς τα πραγματικά πολύ καλύτερα», λέει ο Lee.
Τώρα οι ερευνητές του Crick στρέφουν την προσοχή τους στις άλλες τέσσερις ασθένειες που έχουν συνδεθεί με το γονίδιο έρημο chr21q22, για να δουν εάν η αλλαγή της δραστηριότητας του ETS2 μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ανακούφιση της υπερβολικής φλεγμονής που φαίνεται να οδηγεί την πάθηση.
«Ένα από τα πιο σημαντικά είναι μια φλεγμονώδης ηπατική νόσος που ονομάζεται πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα», λέει ο Lee. «Είναι μια ιδιαίτερα δυσάρεστη ασθένεια γιατί μπορεί να προκαλέσει ηπατική ανεπάρκεια, αφήνοντας τους ανθρώπους να χρειάζονται μεταμοσχεύσεις. Μπορεί επίσης να έχει πολύ μεγαλύτερο κίνδυνο να προκαλέσει καρκίνους του ήπατος, και αυτό μπορεί να συμβεί σε νέους ανθρώπους. Και αυτή τη στιγμή, δεν υπάρχει ούτε ένα φάρμακο που να έχει έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί, υπάρχουν πολύ λίγα να προσφέρουμε στους ασθενείς», λέει.
Από τον καρκίνο στον λύκο
Οι επιστήμονες προβλέπουν επίσης ότι η μελέτη των ερήμων γονιδίων θα δώσει ζωτικής σημασίας πληροφορίες που θα βοηθήσουν στη βελτίωση της κατανόησης των διαφόρων οδών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του όγκου.
Για παράδειγμα, οι ερευνητές του καρκίνου εντόπισαν ένα γονίδιο έρημο που ονομάζεται 8q24.21 το οποίο είναι γνωστό ότι συμβάλλει στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας καθώς ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων, η κύρια αιτία της νόσου, ενσωματώνεται σε αυτό το τμήμα του γονιδιώματος. Με αυτόν τον τρόπο, ο ιός ενισχύει ένα γονίδιο που ονομάζεται Myc, το οποίο είναι γνωστός παράγοντας καρκίνου. Μελέτες υποδεικνύουν ότι η σύνδεση μεταξύ 8q24.21 και Myc μπορεί επίσης να διαδραματίσει ρόλο σε μια σειρά από καρκίνους των ωοθηκών, του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου.
Ο Richard Houlston, του Ινστιτούτου Έρευνας για τον Καρκίνο στο Λονδίνο, λέει ότι διάφορες γενετικές παραλλαγές που έχουν αναγνωριστεί ότι συμβάλλουν στον κληρονομικό κίνδυνο πολλών κοινών καρκίνων έχουν βρεθεί σε ερήμους γονιδίων. Η γνώση αυτών των γονιδίων-στόχων θα προσφέρει ευκαιρίες για ανακάλυψη φαρμάκων καθώς και για πρόληψη του καρκίνου.
Ωστόσο, ο Houlston επισημαίνει ότι είναι πιο δύσκολο να μεταφραστεί αυτή η γνώση σε νέες θεραπείες για τον καρκίνο σε σύγκριση με την IBD, επειδή οι όγκοι δεν είναι στατικοί στόχοι, αλλά εξελίσσονται συνεχώς με την πάροδο του χρόνου. «Αυτή είναι η πρόκληση, ενώ με κάτι όπως η νόσος του Crohn και άλλες παθήσεις του εντέρου, δεν εξελίσσεται», λέει.
Getty ImagesΟ Lee είναι αισιόδοξος ότι η εργασία του Crick για την IBD θα προσφέρει ένα πρότυπο για το πώς οι ερευνητές μπορούν να βρουν νέους τρόπους κατανόησης των οδών που εμπλέκονται σε όλα τα είδη αυτοάνοσων και φλεγμονωδών ασθενειών. Οι επιστήμονες του ινστιτούτου ερευνούν τώρα άλλες ερήμους γονιδίων που έχουν συσχετιστεί με καταστάσεις όπως ο λύκος, μια ασθένεια στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφει τους ιστούς του σώματος, οδηγώντας σε συμπτώματα όπως δερματικά εξανθήματα και κόπωση .
Άλλα ερευνητικά κέντρα σε όλο τον κόσμο, όπως το Πανεπιστήμιο της Βασιλείας στην Ελβετία, εξετάζουν επίσης πώς μεμονωμένες κληρονομικές μεταλλάξεις σε ερήμους γονιδίων θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ορισμένες σπάνιες γενετικές ασθένειες. Πριν από τρία χρόνια, οι επιστήμονες της Βασιλείας ανακάλυψαν πώς μία από αυτές τις μεταλλάξεις θα μπορούσε να οδηγήσει στη γέννηση μωρών με δυσπλασία των άκρων λόγω των ρυθμιστικών της επιδράσεων σε ένα κοντινό γονίδιο.
Ο Lee προβλέπει ότι η κατανόηση των ρόλων των ερήμων γονιδίων θα βοηθήσει τελικά στη βελτίωση της διαβόητα αναποτελεσματικής διαδικασίας ανάπτυξης φαρμάκων. «Η παραγωγή νέων φαρμάκων για αυτές τις ασθένειες είναι τρομερά ανεπιτυχής», λέει. "Μόνο περίπου το 10% των φαρμάκων που πηγαίνουν σε κλινικές μελέτες εγκρίνονται ποτέ στο τέλος, επομένως το 90% από αυτά αποτυγχάνουν επειδή δεν κάνουν τους ανθρώπους καλύτερους. Αλλά αν γνωρίζετε ότι το φάρμακό σας που ξεκινάει στην πραγματικότητα στοχεύει σε ένα μονοπάτι που υποστηρίζεται από γενετική άποψη, οι πιθανότητες να εγκριθεί πραγματικά αυτό το φάρμακο είναι τουλάχιστον κάπου μεταξύ τριπλάσιες και πενταπλάσιες».
Σχόλια